Alfa 2 agonistid

ALPHA-2 ADRENOMEETIKA
JA ANESTEESIA

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Uued ravimid anesteesias Vol. 33,
N. 1, 1995, lk 81-103

Klonidiin, 2-adrenergilise retseptori agonist (A2AP), võeti kliinilises praktikas kasutusele antihüpertensiivse ravimina üle 25 aasta tagasi. Lisaks antihüpertensiivse ravimina kasutamisele on klonidiini kasutatud paljude haiguste korral, alates psühhiaatrilisest patoloogiast kuni kidurate laste ravini. Veterinaarpraktikas on seda juba mitu aastat kasutatud anesteetikumina. Eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemusel on anestesioloogid viimastel aastatel keskendunud selle klassi ravimite kasutamisele anesteetikumidena. Viimane suundumus on selliste superselektiivsete ravimite nagu deksometedomididiin väljatöötamine ja kasutamine.

Farmakoloogia alused.

Adrenergiliste retseptorite klassifikatsioon.
Olemasolevad diferentseeritud adrenergilised retseptorid alfa- ja beeta-alamklassidesse ning see klassifikatsioon on aluseks jaotusele sünteetiliste ja looduslike katehhoolamiinide tänapäevaste preparaatide toimemehhanismi ja jõu järgi. Katehhoolamiinide toime intensiivsus beeta-adrenergilistel retseptoritel võimaldas eristada kahte beeta 1 ja beeta 2 adrenergiliste retseptorite alaklassi. Mis puutub alfa-adrenergilistesse retseptoritesse, siis järgmine samm oli määratleda need kui adrenergilised retseptorid, mis reguleerivad neurotransmitterite vabanemist. Nende füsioloogiliste uuringute tulemusena leiti, et alfa-2 arenoretseptorid paiknevad presünapsis ja alfa 1 postünapsis. See kaunis anatoomiline klassifikatsioon oli aga kasutu, sest leiti selliseid alfa-2 adrenergilisi retseptoreid, mis asusid postsünaptiliselt või isegi väljaspool sünapsit, ja seetõttu on neid üsna raske nimetada neurotransmitteri vabanemise regulaatoriteks. Alfa-adrenergiliste retseptorite selektiivsete antagonistide süntees on viinud asjaoluni, et alfa-adrenergilised retseptorid on nüüd farmakoloogilise põhimõtte järgi jaotatud kahte alarühma. Praegune farmakoloogiline klassifikatsioon alfa-1 ja alfa-2 adrenergilisteks retseptoriteks põhineb vastusel, mis tekib vastusena alfa-1 selektiivsetele agonistidele, see on prasosiin ja alfa-2 puhul on see johimbiin.

Alfa-2 adrenergiliste retseptorite klassifikatsioon
Nendel retseptoritel on kaks eraldi nomenklatuuri, üks põhineb farmakoloogilistel omadustel (alfa 2 A, B või C) ja teine ​​molekulmassil ning nende kahe nomenklatuuri väljatöötamine andis alfa 2 adrenergiliste retseptorite lõpptulemuse omakorda omakorda kolmeks alarühmaks. Vastavalt molekulaarsele geneetilisele klassifikatsioonile, mis põhineb retseptorvalgu sünteesi eest vastutava geeni lokaliseerimisel kromosoomis, eristatakse järgmisi alarühmi: teises kromosoomis alfa-2 C2, neljandas alfa-2 C4 ja kümnes kromosoomis alfa-2 C10. Erinevad ajupiirkonnad, samuti erinevates elundites, sisaldavad tavaliselt erinevaid retseptorite alatüüpe, kuid see pole üldse vajalik..

Alfa-2 adrenergilise retseptori struktuur
Nende retseptorite struktuur on identne teiste neurotransmitterite retseptoritega, sealhulgas teiste adrenergiliste retseptorite alfa 1 ja beeta, muskariinse, dopamiini, struktuuriga. opiaatide, adenosiini ja serotoniini retseptorid. Need valgud koosnevad ühest polüpeptiidahelast, mis tungib läbi rakumembraani seitse korda järjest. Hüdrofoobsed membraaniga seotud retseptori domeenid on oma esmase struktuuri poolest väga sarnased. Niisiis arvatakse, et hüdrofoobsed kohad tunnevad ära endogeensed ligandid nagu epinefriin ja norepinefriin. Erinevatel adrenoretseptorite valkudel on tsütoplasma piirkondade struktuur erinev. See on retseptori reaktsiooni alus ja ka tsütosooli koostis mõjutab seda protsessi. Seda võib eriti selgelt näha näitel, kuidas retseptorid moodustavad efektormehhanismidega "kokkupuutepunktid", alustades valkudest, mis seovad guaniini (G-valgud).

G-valgud.
Need seonduvad valgud pakuvad transmembraanse potentsiaali ülekandmist efektormehhanismi, milleks võib olla transmembraanne ioonkanal või sekundaarsete saadikute rakusisese kaskaad. Eraldatud umbes 20 tüüpi G-valke, mis erinevad aminohappelise koostise poolest ühes kolmest alaühikust, nimelt alfast. See tagab iga tüüpi adrenergiliste retseptorite kaudu läbi viidud reaktsiooni spetsiifilisuse. G-valke saab klassifitseerida ka vastavalt nende tundlikkusele bakteritoksiinide, koolera ja läkaköha toksiinide suhtes. Läkaköha toksiini suhtes on tundlik vähemalt neli tüüpi G-valke, mis seonduvad alfa2 adrenergiliste retseptoritega ja vahendavad füsioloogilist vastust efektormehhanismide kaudu.

Efektormehhanismid.
Kõik alfa-2 adrenergilised retseptorid on aktiveerituna võimelised adenülaattsüklaasi pärssima. Selle tulemusena väheneb tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) akumulatsioon, väheneb cAMP-st sõltuva proteiinkinaasi stimulatsioon ja lõppkokkuvõttes pärsib see regulatiivsete sihtvalkude fosforüülimist. Kuid paljudel juhtudel on cAMP akumuleerumise vähenemine alfa-2 adrenergiliste reaktsioonide käivitamiseks ebapiisav. Teine efektormehhanism on kaaliumi sisenemine rakku kaltsiumiga aktiveeritud kaaliumikanalite kaudu. Need muutused rakumembraani läbilaskvuses üksikute ioonide suhtes põhjustavad membraani hüperpolarisatsiooni ja võivad neuroneid tõhusalt pärssida. Alfa 2 adrenergiliste retseptorite aktiveerimine pärsib ka närviotstes pingest sõltuvate kaltsiumikanalite kaudu kaltsiumi rakku sisenemise mehhanisme. See võib seletada alfa-2 adrenergiliste retseptorite pärssivat toimet neurotransmitterite rakuvälisele vabanemisele..

Rakendusfarmakoloogia

Alfa-2 adrenergilised agonistid võib jagada kolme põhiklassi: fenüületüülamiinid (näiteks alfa-metüülnorepinefriin), imidasoliinid (näiteks klonidiin) ja oksaloasepiinid (nagu asepeksool).
Imidasoliini derivaat klonidiin on alfa-2 adrenergiliste retseptorite selektiivne osaline agonist, suhtega umbes 200: 1 (alfa-1 kuni alfa-2). Klonidiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja peaaegu täielikult ning selle maksimaalset plasmakontsentratsiooni täheldatakse 60... 90 minutit vastuvõtt. Klonidiini võib sellises ravimvormis kasutada ka pikaajalise püsiva vabanemisega transdermaalse plaastrina. Sellisel juhul saavutatakse terapeutiline kontsentratsioon veres umbes kahe päeva pärast. Klonidiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 9 kuni 12 tundi, ligikaudu 50% ravimist metaboliseeritakse maksas inaktiivseteks metaboliitideks, ülejäänud osa eritub muutumatul kujul neerude kaudu..
Alfa-metüüldopa metaboliseerub alfa-metüülnoradrenaliiniks, mis on alfa-2 adrenergiliste retseptorite täielik agonist ja on alfa-2 suhtes umbes 10 korda selektiivsem kui alfa 1 adrenergiliste retseptorite suhtes. Kuna ravimi muundamine toimeaineks on vajalik ja see toimub üsna aeglaselt (4–6 tundi) ega ole alati prognoositav, on siiani loodud ravimi üksik parenteraalne ravimvorm. Seda nimetatakse Guanabenziks ja see on kliinilises toimes klonidiiniga peaaegu identne, kuid ravim on vähem aktiivne kui klonidiin ja selle toime kestus on palju lühem, kuna ravimi poolväärtusaeg on 6 tundi. Guanfatsiinil on kõigist kliinilises praktikas kasutatavatest alfa-2 agonistidest pikim poolväärtusaeg (14–18 tundi). Nimetatud ravimitest kaks viimast on guanidiini derivaadid.
Medetomidiin (4- [5] - [1-2,3-dimetüülfenüül [etüül] imidasool) on superselektiivsete alfa-2 adrenergiliste retseptorite agonistide uue põlvkonna prototüüp. See on umbes suurusjärk selektiivsem kui klonidiin ja on selle klassi retseptorite täielik agonist. Medetomidiin on väga aktiivne ja aktiivne väga madalate (nanomolaarsete) kontsentratsioonide korral. Seda kasutatakse Euroopas veterinaarpraktikas laialdaselt. Kuna sai teada, et toimeaine on ainult selle ratsemaadi D-enantiomeer, on deksmedetomidiin kliinilises praktikas kasutusele võetud. III etapi uuringud tagasid selle ravimi kasutuselevõtu Euroopas ja USA-s kasutamiseks perioperatiivsel perioodil.
Mõned ligandid, mille struktuuris on imidasoolitsükkel, võivad seonduda mitte-adrenergiliste imidasooli eelistatud retseptoritega, samuti alfa-2 adrenergiliste retseptoritega. Alfa-2 adrenergiliste retseptorite ligandide mõju kardiovaskulaarsüsteemile sõltub sellest, kas imidasooli retseptorid on aktiveeritud.

Alfa-2 adrenergiliste agonistide kliiniline farmakoloogia

Alfa-2 adrenergiliste agonistide farmakoloogiline toime erinevatele organitele ja süsteemidele.
kesknärvisüsteem.
Kõige olulisem alfa-2 adrenomimeetikumide toimest kesknärvisüsteemile on sedatsioon. Kuigi see omadus on ebasoovitav, kui klonidiini määratakse hüpertensiooniga patsientidele, võib see olla väga oluline, kui sama klonidiini kasutatakse premedikatsiooniks. See alfa-2-adrenergiliste agonistide toime tugevneb oluliselt, kui seda manustatakse samaaegselt bensodiasepiinidega. Hiljuti on nende ravimite rahustava toime realiseerimise koht kesknärvisüsteemis lokaliseeritud. Molekulaarsel tasemel on see alfa-2 adrenergiliste agonistide mõju postsünaptilistele alfa-2 adrenergilistele retseptoritele ja läkaköha toksiinile tundlikule G-valgule, mis viib selle tagajärjel adenülaatsüklaasi aktiivsuse pärssimisele, mis omakorda annab muutuse ioonkanaleid moodustavate valkude fosforüülimisel.
Teine väga oluline alfa-2-adrenergiliste agonistide toime on anksiolüütiline toime, mis on võrreldav bensodiasepiini derivaatidega. Klonidiin võib leevendada ka inimeste paanikahooge. Kuid alfa-2 adrenergiliste agonistide suuremad annused võivad alfa-1 retseptorite stimuleerimise kaudu põhjustada vastupidise, anksiogeense efekti.
Alfa-2 adrenergiliste retseptorite aktivatsioonil on võimas valuvaigistav toime nii seljaaju kui ka supraspinaalsel tasandil. Loomkatses tekitas klonidiin rohkem väljendunud valuvaigistava toime kui morfiin. Lisaks täheldatakse opiaatide ja alfa-2-adrenergiliste agonistide ühisel määramisel nende analgeetilise toime sünergismi. Klonidiini ja ravimite kombineerimise eeliseks on see, et piisava valu leevendamiseks on vaja iga ravimi väiksemat annust, mis omakorda vähendab nii kõrvaltoimete esinemissagedust kui ka raskust. Ossipov jt. uuriti klonidiini ja opiaatide koostoimeid rottidel. Koostoime tüüp sõltus manustamisviisist (süsteemne või intratekaalne), manustatud ravimite annuste suhtest ja valu stimuleerimise tasemest (spinaalne või supraspinaalne). Sünergismi leiti ainult siis, kui ravimeid manustati intratekaalselt ja ainult siis, kui reflekskaar sulgus selgroo tasandil (roti saba purustustest).
Eisenach jt. viis läbi kliinilise uuringu, et teha kindlaks, kuidas klonidiin ja fentanüül interakteeruvad epiduraalselt manustatuna, st kas nende koostoime on summeerumine või sünergism postoperatiivses analgeesias. Kuigi isobolograafiline analüüs näitas sama summeerumise interaktsiooni, olid patsiendirühmad liiga väikesed, et avaldada tegelikku summeerimise sünergiat, kui seda oli..
Klonidiini tugevat analgeetilist toimet ei saa opiaadi antagonisti naloksooni manustamisega katkestada, mistõttu opiaatide ja klonidiini antaval analgeesial on erinevad toimemehhanismid, kuid nende ravimite manustamiskoht on sama ja neil on sama retseptorijärgne mehhanism. Seetõttu võib nende ravimite suhtes tekkida risttolerants. Alfa-2 agonistid on kasulikud olukordades, kus esineb opiaatide ärajätmist.
Hiljuti on alfa-2 adrenergilisi agoniste kasutatud teiste võõrutusnähtude, näiteks alkoholi ja bensodiasepiini ärajätmise raviks. Inimestel võib deksmedetomidiin leevendada nii isheemilist valu kui ka reguleerida isheemilise valu afektiivset komponenti. Kuid katses ei mõjutanud selle ravimi manustamine katses annuses 25-50 μg / kg valu tajumist..
Selle ravimirühma üks väga oluline omadus on nende võime vähendada inhaleeritavate anesteetikumide vajadust. Kloonidiiniga rottidel tehtud alaägeda katse käigus näitasid Kaukinen ja Pyykko fluorotaani minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni vähenemist 15%. Bloor ja Flacke märkisid, et klonidiin võib sõltuvalt annusest langetada fluorotaani MAC-i rohkem kui 50%. See MAC vähenemine on alfa-2 antagonistidega pöörduv. Piiravaks teguriks on klonidiini afiinsus alfa-1 adrenergiliste retseptorite ja nende aktivatsiooni suhtes. Sellisel juhul on kesknärvisüsteemis funktsionaalne antagonism. Selektiivsemad alfa-2 adrenergilised agonistid võivad inhaleeritavate anesteetikumide MAC-i veelgi vähendada. Asepeksool vähendab koertel isofluraani MAC-i 85%, deksmetedomidiin, kõige selektiivsem alfa-2-adrenergiline agonist, vähendab loomade fluorotaani MAC-i enam kui 95%. See tõestab, et ravim ise võib toimida anesteetikumina. Sellisel juhul ei ole opiaatide retseptorid aktiveeritud. Inimestel on täheldatud ka anesteetikumi vajaduse vähenemist, mis ei piirdu ainult inhalatsioonianesteetikumidega (vt allpool)..
Alfa-2 adrenergilised agonistid võivad ka silmasisest rõhku alandada, nii et neid ravimeid saab kasutada silmasisese rõhu tõusu vältimiseks larüngoskoopia ja intubatsiooni ajal. On teada, et need ravimid vähendavad silmasisest rõhku, vähendades nii vesilahuse teket kui ka hõlbustades vesivedeliku äravoolu silmast. Kuid retseptori mehhanism on endiselt vaieldav, kuna mõned autorid usuvad, et selle toime eest vastutavad pigem imidasool kui alfa-2 adrenergilised retseptorid..
Alfa-2 agonistide ja antagonistide eksperimentaalne kasutamine ajukoe kaitse uurimisel isheemia ajal on viinud vastuoluliste andmeteni.
Hoffman jt. teatasid, et klonidiin ja deksmedetomidiin võivad tulemusi parandada, kui neid kasutatakse absoluutse globaalse ajuisheemia korral. Hiljuti kinnitati deksmedetomidiini neuroprotektiivset toimet fokaalse isheemiaga küülikutega tehtud katses isegi siis, kui ravimit manustati pärast isheemia tekkimist. Teiselt poolt on Gustafson jt. näitas, et idasoksaan, alfa-2-adrenergilise retseptori antagonist, võib globaalse isheemia korral toimida ka tserebroprotektiivse ainena. Selle paradoksi saab lahendada Maiese jt hiljutise postitusega. Nad näitasid, et nii idasoksaanil kui ka rilmenidiinil, alfa-2 adrenergiliste retseptorite agonistidel ja antagonistidel, on afiinsus imidasooli retseptorite suhtes, mille kaudu tserebroprotektiivne toime realiseerub. Seega ei ole alfa-2 adrenergilised retseptorid selles mehhanismis osalenud. Kuid hoolimata toimemehhanismist usume, et see ei ole seotud ajuveresoontega, kuigi deksmedetomidiin võib aju verevoolu kiirust annusest sõltuvalt vähendada..
Kardiovaskulaarne süsteem.
Alfa-2 adrenergiliste agonistide mõju kardiovaskulaarsüsteemile võib liigitada perifeerseks ja tsentraalseks. Alfa-2 agonistid pärsivad norepinefriini vabanemist perifeersetest presünaptilistest närvilõpmetest ja selle ravimi rühma see omadus annab bradükardia. Siiani pole südamelihases leitud postsünaptilisi alfa-2 adrenergilisi retseptoreid, seetõttu on ebatõenäoline, et alfa-2 adrenergilistel agonistidel oleks otsene mõju müokardile. Postsünaptilised alfa-2 adrenergilised retseptorid esinevad nii arteriaalsetes kui ka venoossetes voodites, seega on vasokonstriktsioon seal võimalik..
Kliinilisest vaatepunktist on alfa-2 adrenomimeetikumide mõju pärgarteri verevoolule kõige olulisem nende ravimite mõju korral veresoonte voodile. Nende vasokonstriktorne toime pärgarteritele võib põhjustada isheemiat. Kuid mis tahes otsese vasokonstriktori efekti saab kompenseerida sümpaatilise tooni vähenemisega. Veelgi enam, alfa-2 adrenomimeetikumid soodustavad ka lõõgastustegurist saadud endoteeli (lämmastikoksiid) vabanemist pärgarterites ja suurendavad pärgarteri verevoolu endogeense ja eksogeense adenosiini mehhanismi kaudu in vivo mudelis.
Klonidiini intratekaalne manustamine põhjustab vererõhule kahefaasilise toime, kusjuures väike annus (150 μg) põhjustab hüpotensiooni, samas kui suur annus (450 μg) põhjustab hüpertensiooni, peamiselt perifeerse vasokonstriktsiooni tõttu. Mõõdukas annus (300 mikrogrammi) avaldab vererõhule vähe mõju, peamiselt perifeersete ja tsentraalsete efektide ühtlustamise tõttu.
Klonidiin indutseerib kesknärvisüsteemi struktuuride kaudu hüpotensiooni ja bradükardiat. Nende toimete mehhanism võib hõlmata sümpaatilise tooni pärssimist ja parasümpaatilise tooni võimendamist. Täpne toimemehhanism pole aga teada. Kui aga traktus solitaruzi tuum (on teada, et see struktuur on võimeline reguleerima parasümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust), on klonidiini toime väga oluline keskne rakenduspunkt. Tuntud on ka muud tuumad: locus coeruleus, vaguse närvi tagumine motoorne tuum ja nucleus reticularis lateralis, mis võivad samuti olla seotud selliste mõjude nagu hüpotensioon ja bradükardia rakendamisega. Bradükardiat esineb eriti sageli patsientidel, kellel on esialgu madal pulss ja kui vecurooniumbromiidi kasutatakse lihasrelaksandina, kuna sellel on atropiinilaadne toime.
Hiljuti olid Tibricia ja Bousquet jt. kinnitas, et imidasooli retseptorid mängivad alfa-2 adrenergiliste agonistide kasutamisel olulist rolli hüpotensiivse toime tekkimisel. Nad soovitasid ka, et alfa-2 adrenergiliste agonistide antihüpertensiivset ja rahustavat toimet vahendatakse erinevate retseptorite kaudu..
Alfa-2 adrenergilistel agonistidel on ka antiarütmiline toime. Deksmedetomidiin leevendab fluorotaananesteesia ajal adrenaliinist põhjustatud arütmiaid. Ravimi antiarütmilises toimes osalevad nii kesksed alfa-2 adrenergilised retseptorid kui ka imidasooli retseptorid. Loomkatses ei täheldatud rütmivastast toimet, mis võimaldab meil oletada, et see tegevus realiseerub vaguse närvi kaudu..
Samuti pole tähelepanuta jäetud alfa-2 adrenomimeetikumide mõju peaaju verevoolule anesteesia ajal. Zornow jt. ja Karlsson jt. näitas, et deksmedetomidiin vähendab koerte aju verevoolu isofluraani ja fluorotaani anesteesia ajal. See idee võib olla atraktiivne, kuna aitab kaitsta aju liigse vereringe eest. Seda eeldust kinnitas hiljuti McPhersoni ja Traystmani aruanne, mis näitas, et deksmedetomidiin hõlbustab isofluraananesteesia ajal ajukoe reageerimist hüpoksiale..

Hingamissüsteem.
Klonidiini inhibeeriv toime hingamisele on märkamatu, kuni kasutatakse suuri annuseid. Eisenach teatas, et klonidiini intravenoosne manustamine oli hüpoksiline ja sellega seotud trombotsüütide agregatsiooni muutused. Kuigi alfa-2 adrenergilised agonistid võivad põhjustada mõõdukat hingamisdepressiooni, on klonidiini toime selles osas oluliselt nõrgem kui paljude narkootiliste analgeetikumide toimel. Kliiniliselt kasutatavate annuste korral ei saa hingamisdepressiooni registreerida, välja arvatud väga tundlikes testides, näiteks kõrge CO2 sisaldusega gaasiventilatsiooni kasutavates uuringutes. Klonidiin ei suurenda hingamisdepressiooni, mida võivad põhjustada opiaatid. Lisaks sellele võib inhaleeritav klonidiin leevendada bronhiaalastma patsientidel bronhiaalastma ja seda võib kasutada ka uneapnoe sündroomiga patsientidel..
Endokriinsüsteem.
Alfa-2 adrenomimeetikumid suurendavad kasvuhormooni sekretsiooni. Kuigi selle nähtuse täpne mehhanism on endiselt ebaselge, on Devsea jt. soovitas, et alfa-2 adrenergilised retseptorid võivad aktiveerida kasvuhormooni vabastavat faktorit. Imidasooli struktuure sisaldavad alfa-2 agonistid pärsivad steroidogeneesi. Keskmiste terapeutiliste annuste kasutamisel ei saa see mõju aga tõsist tähtsust omada. Need ravimid vähendavad sümpaatilist toonust, nii et nad saavad leevendada nn "kirurgilist stressi". Kuigi in vitro uuringud on näidanud, et need ravimid reguleerivad katehhoolamiinide tootmist neerupealise medullas, on selle mõju teised autorid vaidlustanud. Samuti võivad alfa-2 agonistid pärssida pankrease Langerhansi saarte beetarakkude insuliini tootmist. Jällegi ei too see toime kaasa raske hüpoglükeemiat, kui ravimit kasutatakse mõõdukates terapeutilistes annustes..

Seedeelundkond.
Alfa-2 agonistid pärsivad sülje tootmist, mis on kasulik, kui seda kasutatakse premedikatsiooniks. Alfa-2 agonistid võivad presünaptiliste mehhanismide kaudu mõjutada vesinikkloriidhappe sekretsiooni maos, kuigi inimestel ei ole maokeskkonna happesuses olulisi muutusi. Need ravimid võivad blokeerida ka vee ja elektrolüüdi sekretsiooni peensoole valendikus, seega on need efektiivsed vesise kõhulahtisuse raviks.

kuseteede süsteem.
Alfa-2 adrenergilistel agonistidel on diureetiline toime, eriti loomadel. Antidiureetilise hormooni (ADH) tootmise pärssimine ja glomerulaarfiltratsiooni suurenemine on selle toime peamised mehhanismid. Hiljuti arvati, et need ravimid stimuleerivad kodade natriureetilise faktori vabanemist.

Veresüsteem.
Trombotsüütide agregatsioon alfa-2 adrenergiliste agonistide toimel suureneb. Kliinilises olukorras tasakaalustab seda toimet ringlevate katehhoolamiinide kontsentratsiooni vähenemine.

Alfa-2 adrenergiliste agonistide kasutamine anesteesiapraktikas.
Kasutage premedikatsiooniks.
Kuna sedatiivne, anksiolüütiline ja antisialoiline toime on premedikatsiooni jaoks atraktiivne eelis, pole üllatav, et neid ravimeid tuleks kasutada premedikatsiooniks. Doak ja Duke teatasid hiljuti, et suukaudne klonidiin 5 mcg leevendas ketamiini induktsiooni hüperkineetilisi toimeid. Alfa-2 agonistide kui premedikatsiooniravimite teine ​​eelis on nende võime tugevdada teiste ravimite analgeetilist toimet, samuti võime vähendada operatsiooni ajal teiste anesteetikumide vajadust. Seda toimingut märgitakse alati, sõltumata anesteetikumi tüübist, olenemata sellest, kas see on intravenoosne, kas see on inhalatsioonianesteetikum või piirkondlik blokaad. Näiteks Ghignone jt. teatasid, et premedikatsioon suukaudse klonidiiniga annuses 5 μg / kg vähendas fentanüüli vajadust induktsiooni ja intubatsiooni järele 45% kunstliku ringlusega pärgarteri šunteerimise ajal. Samas patsientide rühmas märkisid Flacke ja tema kolleegid, et klonidiin vähendas sufentaniili vajadust 40%. Engleman jt. näitas, et premedikatsioon klonidiiniga annuses 5 μg / kg vähendab aortakirurgia ajal stabiilse hemodünaamika säilitamiseks vajalikku droperidooli annust. Klonidiini või deksmedetomidiini premedikatsiooni kasutamisel on teatatud ka tiopentaali ja propofooli annuse vähendamisest induktsiooniks. Need omadused võimaldavad patsiendil anesteesiast kiiremini taastuda. Klonidiini ja diasepaami sedatsioonist taastumise hindamiseks kasutanud esilekutsutud potentsiaali tehnikat, Kumar et al. leidis, et klonidiiniga ravitud inimesed ärkasid kiiremini. Lisaks võib suukaudne klonidiin annuses 150 mcg pikendada tetrakaiini spinaalanesteesiat..
Alfa-2 adrenomimeetikumid siluvad stressireaktsioone katehhoolamiinimehhanismide abil. Anesteesiapraktikas on see väga oluline. Carabine jt. soovitas, et premedikatsiooniks on klonidiini kõige sobivam annus 200 mcg ja annuse suurendamisest pole meil mingit kasu. Teised teadlased soovitavad suuremaid annuseid. Dekmedetomidiini efektiivsust uuritakse Soomes aktiivselt. Ravimi intravenoosne manustamine annustes vahemikus 0,3 kuni 0,6 μg / kg andis optimaalse premedikatsiooni efekti. Aantaa jt. viis läbi ka uuringud ravimi intramuskulaarse manustamise efektiivsuse kohta, kuna selline kasutusviis sobib paremini kliinilises keskkonnas. Nad näitasid, et ravimi intramuskulaarse süstimisega annuses 1 μg / kg oleks premedikatsioon piisav. Lühikeste kirurgiliste sekkumiste korral ületab sedatiivse toime kestus operatsiooni enda kestuse..
Flacke jt. teatasid, et AIC-ga pärgarteri šunteerimise ajal olid patsientide hemodünaamilised parameetrid paremad ja ravimi annust vähendati. Ghignone jt. teatasid samadest tulemustest sarnases patsientide rühmas. Kuigi need eelised on kinnitatud koronaararterite šundiülekandega patsientidel, ei täheldatud seda märkimisväärset kasu patsientidel, kellele tehti unearteri sekkumisi. Alfa-2 adrenomimeetikume on edukalt kasutatud geriaatrilises anestesioloogias.
Viimasel ajal on laste anestesioloogias premedikatsiooniks kasutatud alfa-2 adrenomimeetikume. Kinnitati, et klonidiin on 4–12-aastastel patsientidel sel eesmärgil efektiivsem kui diasepaam. Pealegi oli klonidiiniga ravitud lastel hemodünaamika intubatsiooni ajal stabiilsem, ilma olulise hüpotensiooni ja bradükardiata..
Klonidiini suukaudse manustamise premedikatsiooniks annuses 300 μg on üks märkimisväärne puudus see, et ravim ei mõjuta loodete mahu, hingamissagedust ega väljahingatava süsinikdioksiidi pinget. Kuid ravim mõjutab CO2 reaktsioone, mis viitab sellele, et ravim on potentsiaalselt hingamisdepressioon. Teiselt poolt on Bailley jt. näitas, et klonidiini suukaudne manustamine annuses 4 kuni 5 μg / kg ei surunud neid reaktsioone alla. Sarnastest leidudest on teatanud Jarviss jt. Pealegi näitasid need kaks aruannet, et klonidiin ei võimenda opiaatide poolt põhjustatud hingamisdepressiooni. Klonidiini teine ​​tuntud puudus on bradükardia ja hüpotensioon. Neid tüsistusi on kirjeldatud mitmes aruandes. Atropiin on bradükardia ravis valitud ravim, kuid klonidiini annustes (> 5 mikrogrammi / kg) võib atropiini toime ilmneda tavapärasest hiljem. Teisest küljest võimendab klonidiin efedriini survetoimet.
Operatsioonisisene kasutamine.
Kuigi alfa-2 adrenergilistel agonistidel on sedatiivne ja analgeetiline toime, kasutatakse neid anesteesias harva ainsa ravimina. Meil on mitu postitust, mis kirjeldavad nende kasutamist operatsiooni ajal. Segal jt. uuriti klonidiini parenteraalse manustamise efektiivsust perioperatiivsel perioodil. Nad teatasid, et alakõhuoperatsiooniga patsientidel on vähenenud vajadus anesteetikumi järele, suurem hemodünaamiline stabiilsus, kiirem ärkamine ja vähem vajadust morfiini järele operatsioonijärgse valu leevendamiseks. Quintin teatab klonidiini samadest eelistest kõhuõõne aordi sekkumiste korral, lisaks sellele väheneb norepinefriini, epinefriini ja vasopressiini kontsentratsioon patsientide veres pärast operatsiooni (klonidiini intravenoosne infusioon perioperatiivsel perioodil annuses 7 μg / kg 120 minuti jooksul). vähenenud vajadus narkootiliste analgeetikumide järele pärast operatsiooni.
Teine viis alfa-2 adrenergiliste agonistide kasutamiseks on viia need subarahnoidaalsesse või epiduraalsesse ruumi kohalike anesteetikumide võimendamiseks. Racle jt. teatasid, et klonidiini intratekaalne manustamine eakatel patsientidel annuses 150 mcg pikendas ja pikendas spinaalanesteesiat bupivakaiiniga ning see meetod oli efektiivsem kui bupivakaiini ja norepinefriini (200 mcg) kombinatsioon. Bonnett jt. näitas, et klonidiin pikendab annusest sõltuvalt selgroo tetrakaiini anesteesiat. Mis puutub epiduraalanesteesiasse, siis klonidiini lisamine lidokaiinile suurendab valu leevendamise efektiivsust. Teine eelis on klonidiini suurem hemodünaamiline stabiilsus ja sedatsiooniefekt võrreldes lidokaiini või lidokaiini ja adrenaliini kombinatsiooniga. Nii epiduraalne kui ka intravenoosne klonidiini manustamine vähendab postoperatiivsel perioodil vajadust narkootiliste analgeetikumide järele.

Kasutamine operatsioonijärgsel perioodil.
Alfa-2 agonistide võimas valuvaigistav toime võimaldab neid kasutada operatsioonijärgsel perioodil. Sel juhul on kõige mugavam epiduraalne manustamisviis. Klonidiini efektiivsus sõltub sel juhul valu tugevusest. Paljud autorid on kinnitanud ravimi efektiivsust, kui seda kasutatakse ortopeedias, günekoloogias, rinna- ja kõhuoperatsioonides. Nad kasutasid erinevaid klonidiini annuseid (keskmiselt 3 μg / kg epiduraali). Boolusannuste kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid hingamisdepressioon, hüpotensioon ja bradükardia..
Kõigi nende probleemide vältimiseks pakuti klonidiini väga väikeste annuste (800 μg - boolus ja seejärel 20 μg / tunnis) pikaajalist pidevat epiduraalset manustamist. Sel juhul on kasulik kombineerida klonidiini lokaalanesteetikumide ja narkootiliste analgeetikumidega ning see tehnika on eriti sünnituspraktikas keisrilõike ajal ja pärast seda õigustatud. Huvitav on see, et kui bupivakaiin asendatakse 2-kloroprokaiiniga, siis on selle ja klonidiini vahel antagonism seoses analgeetilise toimega, täheldati sama olukorda ka opiaatidega. Lisaks ülaltoodule tuleb märkida, et klonidiin on efektiivne monopreparaadina (150 μg epiduraali üks kord) piisavalt usaldusväärseks valu leevendamiseks pärast keisrilõike.
Samuti on tõendeid selle kohta, et klonidiin on efektiivne valu leevendamiseks pärast väikest operatsiooni, kui seda manustatakse intramuskulaarselt (2 μg / kg). Hoolimata asjaolust, et ravimi kontsentratsioon plasmas on kõrgem kui epiduraalse manustamise korral, on kõrvaltoimete nagu hüpotensioon, bradükardia ja külmavärinad sagedus muutumatu..
Teine manustamisviis võib olla intravenoosne. On teatatud, et 150 μg klonidiini ja 5 mg morfiini on pärast ortopeedilisi sekkumisi võrdselt efektiivsed. Pärast koletsüstektoomiat seda efekti ei täheldatud..
Klonidiini kasutamine südame isheemiatõvega patsientidel on endiselt vastuoluline, kuna hapnikutarbimise vähenemine ja hingamisdepressioon on võimalik..

Muud rakendused.
Kuna alfa-2 agonistidel on võimas analgeetiline toime, on nende kasutamine õigustatud mitte ainult operatsioonijärgsel perioodil. Klonidiini epiduraalne kasutamine annuses 100–900 mcg on neuropaatilise valuga patsientidel efektiivne. Epiduraalne klonidiin võib olla efektiivne ka refraktaarse refleksi sümpaatilise düstroofiaga patsientide ravimisel. Sellistel patsientidel võib hüperalgeesia eemaldada ka klonidiini transdermaalsete vormide kasutamisel. Need vormid sobivad hästi ka diabeetilise neuropaatia korral valu leevendamiseks. Tõenäoliselt realiseerub efekt siin perifeerselt..
Aruanded, et klonidiini intratekaalne manustamine koos morfiini või hüdromorfooniga on suurepärane alternatiiv valu raviks vähihaigetel, näib üsna anekdootlik. Ühes aruandes teatati klonidiini edukast intratekaalsest kasutamisest morfiinitaluvuse tekkimisel. See väärib kindlasti tähelepanu, kuna see aitab selliseid patsiente..

järeldused
Selles ülevaates püüdsime anda õpilastele ja praktikutele töömaterjali uue anesteetikumide klassi - alfa-2 adrenomimeetikumide - toimemehhanismi, füsioloogia ja farmakoloogia kohta. Nüüd on nende eelised veelgi selgemad, kuna selle klassi superselektiivsed ravimid on sünteesitud. Hiljutised läbimurdelised avastused molekulaarbioloogias on võimaldanud tuvastada retseptorite alaklasse ja sünteesida anesteesia jaoks kõige selektiivsemaid ja ohutumaid ravimeid..

Alfa2-agonistide rühma ravimite üldised omadused

N. N. nime kandva KO RONTSi uurimisinstituudi eksperimentaalteraapia kliinik Blohhini Venemaa meditsiiniteaduste akadeemia koos veterinaarkliinikuga "Biocontrol", anesteetiliste veterinaaride selts - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornjušenkov

Alfa2-adrenergiliste retseptorite agonistidel (alfa2-adrenergilised agonistid, alfa2-agonistid) on kehale palju toimeid, mille hulgas sedatsioon ja analgeesia on kõige olulisemad. Alfa2-agonistide rühma üks esimesi ravimeid on klonidiin, mida humaanses meditsiinis kasutatakse endiselt antihüpertensiivse ainena. Ksülasiin kui antihüpertensiivne aine ei juurdunud humaanses meditsiinis oma väljendunud rahustavate omaduste tõttu, kuid tänu neile omadustele on see veterinaarmeditsiinis pälvinud suure populaarsuse. Siis, 1960. aastate lõpus. selle toimemehhanism ei olnud teada, hiljem leiti, et see on spetsiifiline alfa2-adrenergiliste retseptorite agonist. Veidi hiljem juhtisid meditsiinispetsialistid tähelepanu alfa2-agonistide uutele omadustele ja alustasid nende ravimite aktiivset uurimist inimestel. Meditsiinianestesioloogias on nüüd lubatud kasutada ainult ühte selle rühma ravimit - deksmedetomidiini, kuid veterinaaranesteesias on mitmed alfa2-agonistide rühma ravimid leidnud laialdast kasutamist. Lisaks ksülasiinile kasutatakse veterinaarmeditsiinis selliseid alfa2-agoniste nagu detomidiin, medetomidiin, deksmedetomidiin ja romifidiin. Medetomidiin on kahe isomeeri segu - levomedetomidiin ja deksmedetomidiin, millest ainult teisel on aktiivsus alfa2-adrenergiliste retseptorite suhtes. Medetomidiini ja deksmedetomidiini peetakse kõige lootustandvamateks ravimiteks ning neid uuritakse praegu kõige aktiivsemalt..

Alfa2-adrenoagonistide peamised mõjud on anksiolüüs, sedatsioon, sümpatolüüs ja analgeesia. Alfa2-agonistid ei ole anesteetikumid selle sõna otseses mõttes ja neid kasutatakse anesteesia ja analgeesia monokomponendina piiratud ulatuses, kuid nende kasutamine koos teiste rahustite, analgeetikumide ja anesteetikumidega parandab mõnel juhul anesteesia kvaliteeti ja vähendab oluliselt vajadust nende järele. Alfa2-adrenergilisi retseptoreid leidub keha erinevates osades, nii kesknärvisüsteemis kui ka väljaspool. Need võivad paikneda presünaptiliselt ja postsünaptiliselt, samuti on teada ekstrasünaptilised alfa2-adrenergilised retseptorid. Alfa2-adrenergiliste retseptorite looduslik ligand on noradrenaliin. Anksiolüüs ja sedatsioon on peamiselt seotud ajutüve locus coeruleus'e postünaptiliste alfa2-adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega (Lemke, 2004). Valuvaigistavat toimet vahendab peamiselt presünaptiliste noradrenergiliste alfa2 retseptorite aktivatsioon seljaaju seljasarvedes. Medullaarse vasomotoorse keskuse alfa2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine viib norepinefriini vabanemise vähenemiseni ja tsentraalse sümpaatilise aktiivsuse vähenemiseni, mis avaldub südame löögisageduse ja vererõhu languses (Mizobe ja Maze, 1995). Erinevad alfa2-agonistid erinevad üksteisest peamiselt toime kestuse, samuti toime spetsiifilisuse ja selektiivsuse poolest alfa2-adrenergiliste retseptorite suhtes. Seega on ksülasiini suhteline spetsiifilisus alfa2 / alfa1 retseptorite suhtes 160, samas kui klonidiini, detomidiini ja deksmedetomidiini spetsiifilisus on vastavalt 220, 260 ja 1620 (Virtanen, 1989). Teisest küljest on erinevates loomaliikides tundlikud erinevused tundlikkuses erinevate alfa2-agonistide suhtes. Näiteks on veised kümme korda tundlikumad ksülasiini suhtes kui hobused ja koerad, kuid neil on sama tundlikkus medetomidiini suhtes kui koertel ja peaaegu sama või isegi vähem tundlikkus detomidiini suhtes kui hobustel. Samal ajal on sead alfa2-agonistide toimele väga vastupidavad (Adams, 2001). Võimalik, et erinev loomaliikide erinev reaktsioon on seotud alfa2-adrenergiliste retseptorite erinevate alatüüpide ekspressiooni ja funktsiooni tunnustega, samuti erinevate ravimite spetsiifilisusega alfa2 ja alfa1-adrenergiliste retseptorite suhtes..

Alfa2-agonistide analgeetiline toime avaldub kõige enam epiduraalse või subarahnoidaalse manustamise korral (Sabbe et al., 1994). Süsteemselt manustatuna avaldavad alfa2-agonistid ka analgeetilist toimet, kuid tõelist analgeesiat on sageli raske eristada võimetusest reageerida valulikele stiimulitele..

Alfa2-agonistidel on kardiovaskulaarsüsteemile kahefaasiline toime, mis on eriti väljendunud pärast ravimi boolussüstimist. Esimest faasi iseloomustab vererõhu ajutine tõus kohe pärast alfa2-agonisti manustamist vasokonstriktsiooni ja perifeersete veresoonte resistentsuse suurenemise tagajärjel, mis on seotud veresoonte silelihasrakkude postsünaptiliste alfa2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisega. Vererõhu tõus omakorda suurendab baroretseptorite aktiivsust, mis põhjustab reflektoorset vagaalse bradükardiat. Lisaks sellele, kui ravim läbib BBB-d ja tsentraalsete mõjude tekkimist, täheldatakse vererõhu järkjärgulist langust, kuigi perifeersete veresoonte resistentsus on endiselt kõrge (Pypendop ja Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); püsib bradükardia, mida peetakse sümpatolüüsi tagajärjeks. Huvitav on see, et kui medetomidiini annus suureneb 1 μg / kg-lt 5 μg / kg-le, muutub bradükardia tugevamaks ja kui annus suureneb 5 μg / kg-lt 20 μg / kg-ni, jääb pulss peaaegu muutumatuks (Pypendop ja Verstegen, 1998). Hiljutised uuringud näitavad, et alfa2-agonistide tsentraalsed mõjud võivad toime alguses aidata kaasa bradükardia tekkele (Hankavaara, 2009).

Südame väljund alfa2-agonistide toime taustal väheneb kontraktiilsuse vähenemise ja südame löögisageduse aeglustumise tõttu. Ühes koerte uuringus vähenes kontraktiilsuse vähenemine 10% ja südame löögisageduse langus 33%, südame väljundvõimsus 50%, kontraktiilsuse vähenemine 20% ja südame löögisagedus 60%, CO vähenemine 70% (Carter et al., 2010 ). Arvatakse, et alfa2-agonistidel ei ole müokardile otsest negatiivset inotroopset toimet ning kontraktiilsuse vähenemist vahendavad ühelt poolt sümpatolüüs ja teiselt poolt perifeerse vaskulaarse resistentsuse suurenemine. Alfa2-agonistide väikeste annuste infundeerimisel ilma ravimi boolussüstita enne infusiooni algust on bifaasilisus vähem väljendunud. Juba koera infusiooni alguses väheneb südame löögisagedus järk-järgult ja südamemaht väheneb, mis väheneb jätkuvalt, kui ravimi kontsentratsioon veres suureneb. Vererõhk infusiooni alguses tõuseb veidi või jääb muutumatuks, misjärel see hakkab järk-järgult langema, samas kui perifeersete veresoonte resistentsus suureneb jätkuvalt ja püsib kogu infusiooni perioodil kõrgena (Carter et al., 2010). See ei ole kooskõlas varasema väitega, et rõhu langus on seotud vasodilatatsiooniga, mis areneb teises faasis..

Suurenenud perifeerne resistentsus suurendab müokardi järelkoormust ja võib halvendada mitraalklapi endokardioosiga loomade regurgitatsiooni (Pascoe, 2009). Lisaks põhjustavad alfa2-adrenoagonistid koertel sageli 1. ja 2. astme atrioventrikulaarset blokeerimist (Haskins et al., 1986), samuti on teatatud ventrikulaarsetest enneaegsetest rütmidest (Moens ja Fargetton, 1990). Kassidel vastavalt Lamont et al. (2001), põhjustab medetomidiin kontraktiilsuse ja südamemahu vähenemist ning perifeerse vaskulaarse resistentsuse ja tsentraalse venoosse rõhu samaaegset suurenemist; samal ajal vererõhk, pH, hapniku ja süsinikdioksiidi pinge ei muutu. Samade autorite sõnul võib alfa2-agonistide kasutamine mängida positiivset rolli hüpertroofilise kardiomüopaatia ja vasaku vatsakese väljavoolutoru obstruktsiooniga loomadel (Lamont et al., 2002).

Alfa2-agonistid võivad põhjustada hingamisdepressiooni, mille aste on väga erinev ja sõltub nii ravimi annusest kui ka teiste ravimite samaaegsest kasutamisest. Mõnel juhul võib hüpoventilatsioon muutuda raskeks. Medetomidiini või deksmedetomidiini boolussisese intravenoosse manustamise koertel võib tekkida lühiajaline apnoe ja kerge tsüanoos, mis tavaliselt ei ole seotud raske hüpokseemiaga (Kuusela et al., 2000). Ketamiini manustamine koertele, keda on varem ravitud ksülasiiniga, võib põhjustada tugevat hüpoventilatsiooni ja arteriaalse vere pH langust respiratoorse atsidoosi korral (Haskins et al., 1986). Alfa2-agonistide kasutamisega seotud hüpokseemia on lammastel tavaline komplikatsioon ja eriti väljendub ravimi kiire intravenoosse manustamise korral; ka sellel loomaliigil esineb alfa2-agonistide kasutamisel sageli kopsuturset (Kästner, 2006).

Haskins jt. (1989) märgivad alfa2-agonistide muude mõjude hulgas ka surnud ruumi vähenemist, kopsutakistuse vähenemist ja loodete mahu suurenemist; aga transport O2 nende kudede kudedesse väheneb. Benson jt. (1985), analüüsides seletamatu surma põhjuseid koertel pärast anesteesiat ksülasiini ja ketamiiniga, võib järeldada, et surmaga lõppenud muutuste aluseks on vähenenud koe perfusioon.

Alfa-2-adrenoagonistide muude kõrvaltoimete hulka kuuluvad: hüperglükeemia, hüpotermia, oksendamine, polüuuria, seedetrakti motoorse ja sekretoorse funktsiooni langus, süljeerituse vähenemine, silmasisese rõhu langus, müdriaas, trombotsüütide agregatsiooni suurenemine, steroidhormoonide sünteesi vähenemine. Hüperglükeemia on pankrease Langerhansi saarte beeta-rakkude insuliini tootmise otsese pärssimise tagajärg, mille aste sõltub annusest. Polüuuria on seotud antidiureetilise hormooni tootmise pärssimise ja glomerulaarfiltratsiooni suurenemisega (Adams 1). Pascoe (2009) sõnul võib sellel efektil olla hüpovoleemilistel loomadel negatiivne roll, kuid selle kohta pole veel piisavalt andmeid. Oksendamine on koertel ja eriti kassidel tavaline komplikatsioon, mis tekib tavaliselt pärast alfa2-agonisti intramuskulaarset manustamist (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). Koertel võib mõne tunni jooksul pärast ksülasiini kasutamist tekkida äge mao dilatatsioon, eriti mõnel tõul nagu Basset, dogi ja setter. Gaasi suurenenud kogunemine maos ja sooltes võib häirida erinevate diagnostiliste testide tulemuste tõlgendamist (Adams, 2001).

Alfa2-adrenoagoniste kasutatakse sedatsiooni ja analgeesia tekitamiseks nii iseseisvate ravimitena kui ka koos teiste ravimitega premedikatsiooniks, anesteesia esilekutsumiseks ja / või säilitamiseks. Süsteemseks kasutamiseks manustatakse ravimeid intravenoosselt boolusena või pideva infusioonina. Pikaajalise sedatsiooni, analgeesia ja anksiolüütilise toime saavutamiseks võib kasutada alfa2-agonistide väga väikeste annuste pidevat IV infusiooni. Kassidel võimaldab medetomidiini ühekordne intramuskulaarne süstimine annuses 80 μg / kg või deksmedetomidiin 40 μg / kg teha selliseid minimaalselt invasiivseid protseduure nagu radiograafia, kiiritusravi, abstsessi avamine, juukselõikus jne; sama uuring näitas, et üksi kasutatuna, isegi suurtes annustes, ei sobi alfa2 agonistid invasiivsemate protseduuride jaoks nagu kastreerimine, larüngoskoopia või isegi harjamine (Granholm, 2006). Kuo jt. (2004) näitasid, et butorfanooli või hüdromorfooni lisamine medetomidiinile võib suurendada analgeesiat ja sedatsiooni, suurendamata koertel kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Sedatiivset olulist tõusu koos suhteliselt väikeste muutustega kardiovaskulaarsüsteemis näidati ka siis, kui medetomidiini minimaalseid annuseid (1 μg / kg) manustati koos butorfanooliga (0,1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Operatiivse analgeesia korral kombinatsioonis opioididega ning koertel ja kassidel agitatsiooni ja düsfooria leevendamiseks ning ülitugevate selektiivsete alfa2 agonistide ülimadalaid annuseid võib kasutada opioididega (Lemke, 2004). Isofluraani minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni vähenemist 18% ja 59% võrra demonstreeriti deksmedetomidiini infusioonil vastavalt 0,5 μg / kg / h ja 3 μg / kg / h (Pascoe et al., 2006). Deksmedetomidiini infusiooniga koertel isofluraananesteesia ajal on deksmedetomidiini kardiorespiratoorsed toimed vähem väljendunud kui propofoolanesteesia korral (Lin, 2008). Ketamiiniga alfa2-agonistil põhinevat anesteesiat iseloomustab kiire ja tavaliselt vaikne induktsioon, hea lihaste lõdvestumine ja analgeesia, mis võimaldab väga invasiivseid manipuleerimisi. Mitmed uuringud on näidanud, et ketamiin neutraliseerib osaliselt bradükardia ja EKG muutused, mis tulenevad alfa2-agonistide toimest koertel (Haskins et al., 1986; Moens ja Fargetton (1990), vähendab annusest sõltuvalt oksendamise tõenäosust alfa2-adrenoagonistide kasutuselevõtt kassidel (Verstegen et al., 1990) Sama uuring kinnitas varem saadud andmeid hingamisdepressiooni suurenemise kohta koos ketamiini annuse suurendamisega alfa2-agonistide juuresolekul.

Alfa2-agonistide epiduraalse ja subarahhnoidse manustamisega tekib analgeesia, mida vahendavad seljaaju seljasarvedes paiknevate presünaptiliste ja postsünaptiliste alfa2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine. Campagnoli jt. (2007), deksmedetomidiini epiduraalne manustamine koertele annab täiendava valuvaigistava toime, mille tulemuseks on isofluraani minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni vähenemine. Rektor jt. (1997) näitasid, et ksülasiini epiduraalne manustamine koertele vähendab reaktsiooni somaatilise valu stimulatsioonile suuremal määral kui vastus siseorganite stimulatsioonile. Alfa2-agonistide epiduraalne manustamine tekitab sageli samasuguseid negatiivseid südame-hingamisteede toimeid kui süsteemne manustamine. Vesal jt. (1996) näitasid, et koertel on operatsioonijärgne analgeesia pärast medetomidiini epiduraalset manustamist võrreldav oksümorfooni epiduraalse manustamisega, kuid sellega kaasneb bradükardia; mõnel loomal täheldatakse 2. astme atrioventrikulaarset blokaadi. Teises koerte uuringus paranes moretiinile medetomidiini lisamine epiduraalanalgeesia pärast põlveliigese operatsiooni ainult morfiiniga (Pacharinsak, 2003). Seega ei ole alfa2-agonistide koht epiduraalse / subaraknoidse anesteesia / analgeesia jaoks veel kindlaks tehtud..

Erinevate alfa2-agonistide toime kestus on erinev, kuid neil kõigil on üsna pikaajaline toime. Alfa2-agonistide toime võib siiski katkestada alfa2-adrenergiliste retseptorite spetsiifiliste antagonistide, nagu atipamezool ja johimbiin, manustamisega, mis viib südame-hingamisteede toimete kiire pöördumiseni, kuid välistab ka sedatsiooni ja analgeesia. Johimbiin on vähem selektiivne ja vähem spetsiifiline alfa2-antagonist ning selle kasutamine on sageli ärritav, seetõttu peetakse eelistatavamaks selektiivsema ja ülispetsiifilisema atipamesooli kasutamist (Lammintausta, 1991). Võimalik, et peagi ilmub kliinilises praktikas uue põlvkonna alfa2-antagoniste, mis ei tungi BBB-sse ja millel on ainult perifeerne toime. Hiljutised uuringud on näidanud, et need ravimid on võimelised vähendama deksmedetomidiini negatiivseid mõjusid kardiovaskulaarsüsteemile, ilma sedatsioonitaset oluliselt mõjutamata (Honkavaara et al., 2009).

Alfa2-adrenoagonistide rühma kuuluvate ravimite juhiste kohaselt on nende kasutamine kardiovaskulaarsüsteemi haigustega loomadel vastunäidustatud. See ei ole aga nõus asjaoluga, et humaanses meditsiinis uuriti neid ravimeid spetsiaalselt südamehaigetel. Inimestel uuriti aktiivselt kolme ravimit - klonidiini, mivaserooli ja deksmedetomidiini. Põhitähelepanu oli suunatud alfa2-agonistide kardioprotektiivsetele omadustele. Seega on mitmed uuringud näidanud, et operatsioonieelsel perioodil klonidiini võtnud patsientidel ei esinenud müokardi isheemiat vähem. Teine uuring, kus patsiendid said ravimit jätkuvalt operatsiooni ajal ja mitu päeva pärast seda, olid 30-päevased ja 2-aastased elulemused klonidiinirühmas suuremad kui platseebo. Mitmed uuringud on näidanud, et mevaserooli perioperatiivne infusioon südame isheemiatõvega patsientidel mitte ainult ei vähenda müokardi isheemia esinemissagedust, vaid vähendab ka tüsistuste arvu ja parandab tulemust operatsioonijärgsel perioodil. Deksmedetomidiini infusioon operatsiooni ajal aitab vältida tahhükardia ja kõrge vererõhu episoode, kuid tavaliselt suurendab see infusiooni mahtu ja vasopressorite arvu (Fleisher, 2009). Alfa2-agonistide toime ebaselguse tõttu arvatakse, et neid ei tohiks kasutada (või kasutada ettevaatusega) tõsiste süsteemsete haigustega loomadel. Võimalik, et uute teadusandmete ilmnemisel muudetakse seda seisukohta..

Piibelgraafika

1. Adams H.R. Veterinaarfarmakoloogia ja -teraapiad. 8. väljaanne. Blackwelli kirjastamise professionaal, lk 313–424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Guaifenesiini, ketamiini ja ksülasiini intravenoosse infusiooni kardiopulmonaalne toime koertel. Am J Vet Res, Vol 46, nr. 9. september 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T. jt. Deksmedetomidiini epiduraalse manustamise mõju koertel minimaalsele alveolaarsele isofluraani kontsentratsioonile. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.

4. Carter J. E., Campbell N. B., Posner L. P., Swanson C. Medetomidiini pideva kiirusega infusioonide hemodünaamiline toime koeral. Vet Anaest Analg, Vol 37, 3. väljaanne, lk 197–206, mai 2010

5. Fleisher L.A. Tõenduspõhine anestesioloogia praktika, 2. väljaanne. Elsevier Health Sciences, lk 240–243, 2009

6. Girard N. M., Leece E. A., Cardwell J. M., Adams V. J., Brearley J. C. Medetomidiini ja butorfanooli väikeste annuste sedatiivne toime üksi ja kombinatsioonis intravenoosselt koertel. Vet Anaest Analg, Vol 37, 1. väljaanne, lk. 1. – 6. Jaanuar 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Deksmedetomidiini või medetomidiini kliinilise efektiivsuse ja ohutuse hindamine kassidel ning nende tühistamine atipamesooliga. Vet Anaest Analg, 33. kd, 214–223, 2006

8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Kardiovaskulaarsed toimed pärast ksülasiini epiduraalset süstimist isofluraaniga anesteesitud koertel. Vet Surg. 24 (3): 283-9, mai-juuni 1995

9. Hammond R.A., G.C.W. Inglismaa. Medetomidiini premedikatsiooni mõju koera propofooli induktsioonile ja infusioonanesteesiale. Vet Anaest Analg, Vol 21, 1. väljaanne, lk 24–28, juuli 1994

10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Ksülasiin ja ksülasiin-ketamiin koertel. Am J Vet Res, Vol 47, nr. 3. märts 1986

11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. L-659 066, perifeerse a2-adrenoretseptori antagonisti, mõju deksmedetomidiini põhjustatud sedatsioonile ja bradükardiale koertel. Vet Anaest Analg, kd 35, 409-413, 2008

12. Kästner S.B.R. A2-lammaste agonistid: ülevaade. Vet Anaest Analg, 33. kd, 79–96, 2006

13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Medetoidiini ja selle enantiomeeride kliinilised mõjud ja farmakokineetika koertel. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000

14. Lammintausta R. Alfa-2 adrenergilised ravimid veterinaaranesteesias. Vet Anaest Analg, Vol 18, väljaande lisa s1, lk. 3. – 8. August 1991

15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Kardiopulmonaalne hinnang medetomidiini ravikloriidi kasutamisele kassidel. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001

16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Medetomidiini Doppleri ehhokardiograafiline mõju vasaku vatsakese dünaamilisele väljavoolutee obstruktsioonile kassidel. J Am Vet Med Assoc. 1; 221 (9): 1276–81, november 2002

17. Lemke K.A. Selektiivsete alfa-2 agonistide ja antagonistide perioperatiivne kasutamine väikestel loomadel. Can Vet J. 45 (6): 475-480, juuni 2004

18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Deksmedetomidiini konstantse infusiooniga infusioon koertel propofooli või isofluraani anesteesia ajal ja pärast seda. Vet Anaest Analg, Vol 35, 141-153, 2008

19. Mizobe T., Maze M. a2-adrenoretseptorite agonistid ja anesteesia. Rahvusvahelised anestesioloogiakliinikud: - 33. osa - 1. väljaanne - lk 81–102, talv 1995

20. Moens Y., Fargetton X. Medetomidiini / ketamiini ja ksülasiini / ketamiini anesteesia võrdlev uuring koertel. Vet Rec, 127 (8. detsember), 567–571, ​​1990

21. Pacharinsak C., Greene S. A., Keegan R. D. jt. Operatsioonijärgne analgeesia koertel, kes saavad epiduraalset morfiini ja medetomidiini. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003

22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Isofluraani minimaalse alveolaarse kontsentratsiooni muutused ja mõned kardiopulmonaarsed mõõtmised deksmedetomidiini kolme pideva infusioonikiiruse korral koertel. Vet Anaest Analg, Vol 33, 2. väljaanne, lk 97–103, märts 2006

23. Pascoe P.J. Opioidide ja alfa-2 agonistide kasutamine geriaatrilistel patsientidel. AVA kevadkoosoleku käik, märts 2009, Helsingi

24. Pypendop B.H. ja Verstegen J.P. Medetomidiini hemodünaamiline toime koeral: annuse tiitrimise uuring. Veterinaarkirurgia, 27, 612-622, 1998

25. Rektor E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Ksülasiini antinotsitseptiivse toime hindamine pärast epiduraalset manustamist koertel üldanesteesias isofluraaniga. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15–23, jaanuar 1997

26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Alfa 2 retseptori agonisti deksmedetomidiini seljaaju ja süsteemne toime koertel. Antinitsitseptsioon ja süsinikdioksiidi reaktsioon. Anestesioloogia. 80 (5): 1057-72, mai 1994

27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Medetomidiini / ketamiini ja ksülasiini / ketamiini kombinatsioonide kliinilise kasulikkuse võrdlus kasside munasarjade eemaldamisel. Vet Rec 127, 424-426, 1990

28. Vesal N., Cribb P. H., Frketic M. Operatsioonijärgsed valuvaigistavad ja kardiopulmonaarsed toimed oksümorfooni koertel, mida manustatakse epiduraalselt ja intramuskulaarselt, ja medetomidiin, mida manustatakse epiduraalselt: võrdlev kliiniline uuring. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996

29. Virtanen R. Medetomidiini ja selle antagonisti atipamesooli farmakoloogilised profiilid. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989

Suvine:

Veterinaaranesteesias kasutatavate alfa2-adrenergiliste ravimite üldine omadus

Alfa2-adrenergilisi agoniste, nagu ksülasiin, medetomidiin ja teised, kasutatakse veterinaaranesteesias laialdaselt nende anksiolüütiliste, sedatiivsete ja antinotsitseptiivsete omaduste tõttu. Neid kasutatakse rahustite / valuvaigistitena üksi, kombineerituna teiste anesteetikumidega või manustatakse püsiva infusioonina. Kuigi alfa2-agonistide kasutamine näib olevat väga kasulik, on neil kahjulikud annusest sõltuvad kardiovaskulaarsed mõjud, mille hulka kuuluvad suurenenud süsteemne vaskulaarne resistentsus, bradükardia, vähenenud südame sisendjõud, hüper- ja hüpotensioon. Teiselt poolt kasutatakse kõige selektiivsemat alfa2-adrenoagonisti deksmedetomidiini inimpatsientidel intensiivravi osakonnas sedatsiooniks ja perioperatiivselt harva esinevate kõrvaltoimetega. Deksmedetomidiin on praegu saadaval väikestele loomadele, kuid veterinaarpraktikas on veel palju küsimusi alfa2-agonistide ohutu manustamise kohta. Käesolevas ülevaates püüame kokku võtta alfa2-agonistide vanad teadmised ja viimaste uuringute tulemused, et optimeerida nende ravimite kasutamist.